ZDRAVSTVENE TEŽAVE - pomagajmo si...

[marjan]

Franc Mrevlje
Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Klinični center Ljubljana


Farmakološko zdravljenje sladkorne bolezni v ožjem smislu zajema zdravila, namenjena prvenstveno uravnavanju glukoze v krvi, kar je sicer samo ena od nalog v celostni obravnavi sladkornih bolnikov.

Najpogosteje uporabljana antidiabetična zdravila so peroralni antidiabetiki, ki jih prejema od 50-70 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (SBt2). Od 1. slovenskega endokrinološkega kongresa leta 1998 je na tem področju kar nekaj novosti.

Bigvanidi. V tej skupini je metformin še vedno edini predstavnik svoje vrste. Novo je to, da pričakujemo v kratkem metformin v odmerku 1000 mg v tableti, ki naj bi ga bolniki prejemali 1- ali 2-krat dnevno. Druga novost je kombinirani pripravek metformin/glibenklamid, ki je smiselen, če sprejmemo misel, da je z zdravili smiselno delovati na več prijemališč hkrati, kar v konkretnem primeru pomeni delovanje na sekrecijo insulina ter na glukoneogenezo in utilizacijo glukoze hkrati. Hipotetično to daje možnost daljše uspešnosti zdravila in manj od odmerka odvisnih stranskih učinkov.

Sulfonilsečnine. V tej tradicionalni skupini beležimo v Sloveniji praktično prenehanje predpisovanja klorpropamida, ne omenjamo več tolbutamida in zmerno zmanjšujemo porabo neugodnega glibenklamida ob porastu porabe sodobnejših sulfonilsečnin z boljšimi lastnostmi (glimepirid, gliklazid, glipizid XL). Drugih pomembnih premikov v tej skupini pa v zadnjih nekaj letih nismo zasledili.

Hitri spodbujevalci insulinske sekrecije. Če smo pred 4 leti šele začeli prve korake s hitrimi spodbujevalci izločanja insulina (repaglinid), so se ti v zadnjem obdobju že dobro uveljavili, pri čemer se je repaglinidu letos pridružil še nateglinid.

Oba postajata pomembna, ker:
- sta med najučinkovitejšimi peroralnimi antidiabetiki, tako v monoterapiji kot v kombinacijah (npr. z metforminom),
- učinkovito uravnavata postprandialno glikemijo, kar je pomembno v luči novejših pogledov o vlogi postprandialne hiperglikemije pri nastanku makrožilnih zapletov pri sladkornih bolnikih.

Poleg tega pomembno vplivata tudi na glikemijo na tešče in imata zanemarljivo malo stranskih učinkov.

Agonisti receptorjev PPAR-gama. Največje spremembe in novosti, pa žal tudi negotovosti, doživlja ta sorazmerno še malo preskušena skupina zdravil (tiazolidindioni, ali tudi glitazoni). Če smo ob zadnjem kongresu govorili samo troglitazonu, je ta v letu 2000 zaradi hudih in nepredvidljivih stranskih učinkov dokončno izginil iz vseh tržišč. Vzporedno sta se nato uveljavila rosiglitazon (pri nas je že registriran) in pioglitazon (pričakujemo ga v kratkem).

Rosiglitazon je pri nas registriran za zelo omejene indikacije, to je samo za kombinacijo z metforminom ali s sulfonilsečninami, ne pa za monoterapijo. Kombinacija z insulinom pa je za sedaj prepovedana. Več o teh zdravilih najdete v naslednjem prispevku, ki ciljano obravnava to skupino.

Zaviralci alfa-glukozidaz. Tu pomembnih novosti ni, razen nekaj svežih podatkov o njihovi možni uporabi za preprečevanje konverzije iz motene tolerance za glukozo v sladkorno bolezen tipa 2, kjer se morda nakazuje njihova prihodnja vloga.

Insulini. Prejema jih ca. 15-20 % bolnikov s SBt2 in seveda vsi bolniki s SBt1 in so torej drugo najpogostejše antidiabetično zdravilo. V preteklih letih je šel razvoj predvsem v smeri modifikacije konvencionalnih humanih insulinov vseh vrst v ti. analoge insulinov. Bistvo analogov insulina je v čimboljšem pokrivanju fizioloških potreb organizma. Njihove lastnosti so take, da bolje sledijo in obvladujejo gibanje glikemije, česar konvencionalni insulini niso zmožni.

V skupini ultrakratkih insulinov se je že uveljavljenemu insulinu lispro pridružil novejši aspart, ki ima lisproju podobne farmakokinetične in farmakodinamične učinke, oba pa učinkovito obvladujeta postprandialno glikemijo ob signifikantnem zmanjšanju pogostnosti hipoglikemij. Insulinu aspart so posvečeni drugi prispevki v zborniku.

Lispro se je uveljavil tudi v zdravljenju z insulinskimi črpalkami.

Težko pričakovana novost zadnjega obdobja je (sedaj že tudi pri nas registrirani) analog dolgodelujočih insulinov glargin, ki ima zaradi svojega ugodnega farmakokinetičnega profila in farmakodinamike možnost, da postane najbolj uporabljani bazalni insulin. Glargin je namreč pri večini bolnikov možno dajati le enkrat dnevno, predvsem pa povzroča bistveno manj hipoglikemij, zlasti ponoči, pa tudi čez dan, njegov učinek je tudi bolj predvidljiv v primerjavi z NPH insulini. Trenutno je problem v njegovi težji dostopnosti, kar naj bi se zboljšalo v 1-2 letih. Z nekoliko zamude prihaja tudi nov bazalni insulin detemir, ki pa, kar zadeva klinične lastnosti, vsaj po do sedaj znanih podatkih, ne presega glargina.

Omeniti velja še nekaj novih bifazičnih insulinov, ki jih sestavljajo analogi in naj bi imeli zaradi tega tudi ugodnejše profile od sedanjih konvencionalnih bifazičnih insulinov.

Počasi napreduje tudi razvoj inhalacijskih insulinov, ki naj bi bili po profilu delovanja enakovredni ultrakratkim podkožnim analogom, ni pa še rešena vrsta dilem, zlasti kar zadeva dolgoročne potencialno škodljive učinke na dihala itd. Trenutno potekajo obsežne klinične raziskave, ki naj bi odpravile vsaj nekatere dileme v zvezi s temi insulini.

Zaenkrat še ni inhalacijskega insulina z lastnostmi bazalnega insulina.

Za nas (ne pa v svetu) je relativna novost množičnejša uporaba insulinskih črpalk odprte zanke, ki so se v Sloveniji uveljavile v zadnjih dveh letih (prvi skromni poskusi pa segajo 15 let nazaj). Zlasti jih uporabljajo v pediatrični praksi. Manj jih uporabljamo pri odraslih, na kar pa pri nas žal še vedno vplivajo predvsem nestrokovni argumenti. Več o izkušnjah s tem načinom zdravljenja pri nas, tako pri otrocih kot pri odraslih, lahko preberete v posebnih prispevkih na to temo.

Kar zadeva implantabilne insulinske črpalke se njihov razvoj nadaljuje in jih, zlasti z vedno bolj izboljšanimi senzorji za kontinuirano merjenje glikemije, v nekaterih večjih centrih že tudi uporabljajo v številčno omejenih izbranih skupinah bolnikov.

V insulinski terapiji še vedno poskušajo z razvojem 'insulinske pilule', za katero so uporabili na novo razvite polimere, ki naj bi učinkovito zaščitili insulin pred prebavnimi encimi.

Še vedno razvijajo tudi implantabilno insulinsko kapsulo, ki bi kontinuirano sproščala insulin v podkožje in bi imela vlogo bazalnega insulina. Oboje je še v eksperimentalnih fazah.

Na zelo osnovni razvojni ravni so nekatere novejše tehnike presajanja celic beta, enako velja za gensko zdravljenje obeh tipov sladkorne bolezni. Tak je npr. poskus razvoja spodbujevalcev regeneracije Langerhansovih otočkov, npr. INGAP (Islet Neogenesis Associated Protein), ki bi, če bi bil uspešen, lahko pomenil revolucijo v zdravljenju sladkorne bolezni. Poskusi so bili zaenkrat uspešni na živalih.

Ali pa npr. gen SHIP2, ki določa občutljivost tkiv za insulin in katerega mutacije bi lahko vplivale na insulinsko rezistenco ter s tem na enega ključnih patogenetičnih mehanizmov SBt2.

Na koncu omenjam še pomožna tehnična sredstva, ki sicer niso neposredno farmakološko zdravljenje, so pa za izvedbo tega zelo pomembna. To so zlasti novejši aplikatorji insulina, med njimi tudi taki, ki so že kombinirani z merilci glukoze v krvi in z drugimi praktičnimi dodatki.

Razvijajo tudi številne merilce glukoze z različnimi tehnologijami nebolečega merjenja glukoze preko kože, od katerih pa verjetno mnogi več obljubljajo kot obetajo, v praktični rabi pa jih vsaj množično še ni. Še tisti, ki so, pa imajo še vedno 'otroške bolezni' in je zato njihova uporabnost omejena, na kar opozarjajo tudi uradne institucije, kot npr. FDA.

Pri nas in v svetu je zaenkrat v praksi - in ne zgolj preskusno - uveljavljena metoda 1- do 3-dnevnega kontinuiranega merjenja glikemije z merilcem CGMS, ki je za uporabnika sicer nekoliko zahtevnejša in manj praktična, vendar se je izkazala za koristen pripomoček pri oceni urejenosti oz. oceni labilnosti sladkorne bolezni, za odkrivanje neprepoznanih hipoglikemij, zlasti nočnih, in s tem za oceno ustreznosti tekočega zdravljenja oz. potrebnosti morebitnega zdravljenja z insulinsko črpalko kakor tudi za oceno uspešnosti zdravljenja z njo.

[marjan]

ZDRAVLJENJE Z INSULINSKO ČRPALKO PRI ODRASLIH

Marjeta Tomažič
Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Klinični center Ljubljana

Na Kliničnem oddelku za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni Kliničnega centra v Ljubljani, smo od marca 2000 do junija 2002 z insulinsko črpalko pričeli zdraviti 2 moška in 10 žensk, starih od 23 do 52 let, polovica bolnikov je bila ob pričetku zdravljenja mlajša od 30 let . Vsi so imeli sladkorno bolezen tipa 1 in so bili pred tem zdravljeni z intenzivirano konvencionalno insulinsko terapijo. Povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 15 ± 6,2 leti. Indikacija za pričetek zdravljenja z insulinsko črpalko so bile pri 8 bolnikih hude hipoglikemije. Pri 4 bolnikih je bil vzrok hudih hipoglikemij sindrom nezavedanja hipoglikemije, pri 2 je bilo prisotno nezaznavanje nočne hipoglikemije, občasno nezaznavanje hipoglikemije je bilo prisotno pri 2 bolnikih. Pri 2 bolnicah smo pričeli zdravljenje z insulinsko črpalko pred načrtovano nosečnostjo zaradi neurejene sladkorne bolezni ob izrazitem fenomenu zore. Ena bolnica je imela pogoste hipoglikemije ob izrazito dinamičnem poklicu, 1 bolnik se je želel zdraviti zaradi lažjega vodenja bolezni zaradi nepredvidljivih obremenitev v poklicu.

Do konca junija 2002 noben od bolnikov ni imel hujše hipoglikemije, 1 bolnica je bila sprejeta kmalu zaradi hiperglikemije s ketonurijo, do katere je prišlo po izpadu katetra insulinske črpalke. Pri 11 bolnikih se je raven glikiranega hemoglobina (HbA1c) zmanjšala v povprečju za 0,9 %. Ena bolnica (štev. 7) se je ob koncu raziskave zdravila z insulinsko črpalko manj kot mesec dni in zato njene vrednosti HbA1c v analizo nismo vključili. Vrednosti glikiranega hemoglobina so prikazane na sliki 1.

Slika 1. Povprečne vrednosti glikiranega hemoglobina HbA1c pred in po uvedbi zdravljenja z insulinsko črpalko.

HbA1c


Bolniki, označeni s številkami 1 do 8, so imeli pred uvedbo zdravljenja z insulinsko črpalko hude hipoglikemije. S številkami 9 in 10 sta označeni bolnici, kjer je dobra urejenost potrebna zaradi načrtovane nosečnosti. S številko 11 in 12 sta označena bolnika, ki sta pričela zdravljenje z insulinsko črpalko zaradi nepredvidljivih obremenitev v poklicu.

Med bolniki smo izvedli anketo, na katero je odgovorilo 10 bolnikov. Na vprašanje o pojavljanju hipoglikemije so vsi odgovorili, da uspejo ustrezno ukrepati že ob nižjih vrednostih glukoze in izrazitih hipoglikemij nimajo. 4 bolniki so navedli, da je po pričetku zdravljenja z insulinsko črpalko njihov strah pred hipoglikemijo manjši in 6 bolnikov je menilo, da je njihov strah pred hipoglikemijo bistveno manjši. En bolnik je ocenil, da je kvaliteta njegovega življenja po uvedbi zdravljenja z insulinsko črpalko boljša, ostali so menili, da je zdravljenje z insulinsko črpalko bistveno izboljšalo kvaliteto njihovega življenja. Le ena bolnica se je v času počitnic na morju odločila za ponovno konvencionalno insulinsko terapijo, vsi ostali pa si le občasno z injektorji dodajajo korekturne boluse insulina.

[marjan]

DEBELOST IN SLADKORNA BOLEZEN
Jelka Zaletel
Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Klinični center Ljubljana


Za debelost je dolgo veljalo, da je očesu neprijetni odraz nebrzdanega življenja in čudaškega obnašanja. Tudi sladkorna bolezen tipa 2, ki ni zahtevala zdravljenja z zdravili, je bila donedavna samo blaga bolezen. Žal novejše raziskave dokazujejo, da sta tako debelost kot sladkorna bolezen hudo nevarni kronični obolenji, ki ju je težko obvladovati.

S povečevanjem telesne teže strmo narašča soobolevanje. Predvsem narašča tveganje za pojav sladkorne bolezni tipa 2. Tako je tveganje nekajkrat večje pri indeksu telesne mase nad 25 kg/m2, nekaj desetkrat večje pri indeksu telesne mase nad 31 kg/m2 , pri indeksu telesne mase nad 35 kg/m2 pa poraste že na pošastno petdeset do stokrat večje tveganje kot pri indeksu telesne mase pod 22 kg/m2. Vsakega bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2 pa ogrožajo srčnožilne bolezni, odpovedovanje ledvic, hudo obolenje oči, ki lahko vodi v slepoto. Debelost sama ima pri približno treh četrtinah bolnikov poleg sladkorne bolezni tipa 2 še druge nevarne spremljevalce kot sta arterijska hipertenzija in dislipidemija. Hudobni četvorček po nekaj zatišnih letih glodanja telesa vzplamti v mnoga življenje ogrožujoča stanja in bistveno skrajša življenjsko dobo bolnikov.

Vse večja pojavnost debelosti pa povečuje tudi incidenco sladkorne bolezni tipa 2 med otroci, ki so tako že v najnežnejših letih izpostavljeni vsem »dobrobitim« odraščanja. Ta zapažanja so pravzaprav zelo nova in še posebej zaskrbljujoča.

Debelost pri bolnikih s sladkorno boleznijo povečuje tveganje za razvoj poznih zapletov. Vse več je dokazov, da je povečano tveganje delno neodvisno od vpliva debelosti na glikemijo, krvni tlak in metabolizem maščob. Zanimivo pa je, da je debelost tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 povezana z večjim tveganjem za razvoj ateroskleroze in obolenja ledvic.

O tem, katera debelost je v nevarnejša, lahko sodimo po – izgledu. Centralna debelost, ki odraža nakopičeno visceralno maščevje, je opozorilno znamenje. Maščobno tkivo ni le »toplotna obloga«, pač pa organ z endokrinim delovanjem. Izloča mnogo snovi, ki sodelujejo pri uravnavanju prehranjevanja, modulirajo delovanje srčnožilnega sistema, vplivajo na presnovo, prispevajo k nastanku insulinske rezistence in k zelo škodljivemu dolgotrajnemu vnetju.

Na srečo se s hujšanjem zmanjša tudi vsebnost visceralnega maščevja. Že zmerno zmanjšanje telesne teže, za pet do deset odstotkov, zmanjša tveganje za pojav sladkorne bolezni tipa 2 približno za polovico. Enako znižanje telesne teže pa pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 klinično pomembno ugodno vpliva na glikemijo, krvni tlak in metabolizem maščob.

Shujšati je težko. Še posebej težko hujšajo bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, saj imajo spremenjen ustroj telesa, mnogokrat pa se tudi zdravijo z zdravili, ki telesno težo povečujejo. Da bi dosegli ugoden učinek na zdravje, pravzaprav ni potrebno shujšati tako zelo veliko. Znižano telesno težo pa je potrebno zadržati, kar je peklensko težko. Zato obstaja na ducate programov hujšanja, ki se trudijo bolnike motivirati, jim dati oporo in pomagati graditi prijaznejšo samopodobo. Bolnikom posredujejo pomembna znanja o energetski vrednosti hranil in vzpodbujajo k vpletanju telesne dejavnosti v življenje. Za vzdrževanje telesne teže bi tako spremljanje pravzaprav potrebovali doživljenjsko.

Ob dobrem podpornem programu lahko nekaterim bolnikom ponudimo tudi medikamentozno zdravljenje, izjemoma pa celo kirurški poseg. Z zdravili namreč dosežemo večje zmanjšanje in daljše vzdrževanje telesne teže ter temu pridružene ugodnejše učinke na glikemijo, krvni tlak in krvne maščobe. So pa tudi glede zdravljenja z zdravili sladkorni bolniki nekaj posebnega. Pri drugih debelih lahko namreč glede na padec telesne teže v prvih dveh mesecih ugotovimo, če je zdravilo učinkovito. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 so drugačni, pri njih se telesna teža ne niža po predvidljivem vzorcu in je na učinek zdravljenja smiselno počakati do šest mesecev.

Orlistat, zaviralec črevesne lipaze, preprečuje absorpcijo maščobe v kri. Tako se do trideset odstotkov zaužite maščobe izloči z blatom. Če je zaužite maščobe preveč, se to razkrije z mastnim blatom. Zdravilo samo se zadržuje skoraj samo v črevesju in ga v obtoku skoraj ni najti.

Sibutramin je sistemsko delujoče zdravilo, ki poveča občutek sitosti, nekoliko pa zvišuje tudi bazalni metabolizem. Ob zdravljenju s sibutraminom je potrebno redno meriti srčno frekvenco in krvni tlak, čeprav so pričakovane spremembe majhne.

Kam kaže prihodnost? Na bolje, seveda. Potekajo raziskave, s katerimi bo moč oceniti, kako bolnike voditi skozi hujšanje in kateri pristopi so primernejši. Mnogo raziskav želi najti pravo mesto za zgoraj omenjeni zdravili. Iz množice novonarejenih snovi, ki se vpletajo v regulacijo prehranjevanja, pričakujemo nova zdravila. In nenazadnje, čas je že, da se napravi tudi mortalitetna študija, ki bi preverila, če s hujšanjem bolnikom poleg bolj zdravega ponujamo tudi daljše življenje.